Innovative treatment prevents development of diabetes

Key points:

• Researchers from the Babraham Institute have been able to prevent the development of diabetes in mice.
• Their study prevented the death of insulin-producing beta cells in the pancreas, blocking the development of diabetes
• The treatment used a modified virus to manipulate a key molecular pathway in pancreatic cells, which controls the decision of stressed cells on whether to live or die.
• The team hope that their findings will translate into clinical treatment for both types of diabetes.

Researchers from the Liston lab have recently published a preventative therapeutic for diabetes in mice. Their team have been able to prevent diabetes in mice by manipulating signalling pathways in pancreatic cells and preventing stress-induced cell death. The treatment targets a pathway common to both major types of diabetes and therefore could have huge therapeutic potential once translated into a clinical treatment. 

For over 35 years there have been failed attempts to prevent type 1 diabetes development. Previous approaches have sought to target the autoimmune nature of the disease, but Dr Adrian Liston, senior Group Leader in the Immunology research programme, wanted to investigate if there was more causing the deterioration in later stages than just the immune response.

The Liston lab sought to understand the role of cell death in the development of diabetes and therefore approached this problem by identifying the pathways that decide whether stressed insulin-producing cells of the pancreas live or die, and therefore determine the development of disease.

Their hope was to find a way to stop this stress-related death, preventing the decline into diabetes without the need to focus solely on the immune system. First, the researchers had to know which pathways would influence the decision of life or death for the beta cell. In previous research, they were able to identify Manf as a protective protein against stress induced cell death, and Glis3 which sets the level of Manf in the cells. While type 1 and 2 diabetes in patients usually have different causes and different genetics, the GLIS3-MANF pathway is a common feature for both conditions and therefore an attractive target for treatments.

In order to manipulate the Manf pathway, the researchers developed a gene delivery system based on a modified virus known as an AAV gene delivery system. The AAV targets beta cells, and allows these cells to make more of the pro-survival protein Manf, tipping the life-or-death decision in favour of continued survival. To test their treatment, the researchers treated mice susceptible to spontaneous development of autoimmune diabetes. Treating pre-diabetic mice resulted in a lower rate of diabetes development from 58% to 18%. This research in mice is a key first step in the development of treatments for human patients.

 “A key advantage of targeting this particular pathway is the high likelihood that it works in both type 1 and type 2 diabetes”, explains Dr Adrian Liston. “In type 2 diabetes, while the initial problem is insulin-insensitivity in the liver, most of the severe complications arise in patients where the beta cells of the pancreas have been chronically stressed by the need to make more and more insulin. By treating early type 2 diabetes with this approach, or a similar one, we have the potential to block progression to the major adverse events in late-stage type 2 diabetes.”

Congratulations to Dr Ana Acosta!

Well done to Dr Ana Acosta, who successfully defended her PhD today! Ana tackled a challenging and exciting project on the role of HNF1A in monogenic diabetes, generating a new mouse model and validating results in primary human islets. Her work dramatically alters the way we see HNF1A in glucose homeostasis and diabetes. A very productive PhD, performed at University of Lille, with Prof Caroline Bonner, and the University of Leuven, with my team. The 20th PhD student to graduate from my lab, and one of the last from our Leuven days! Great job Dr Acosta!

Using gene delivery to protect against diabetes

Exciting new paper out from the lab on using gene delivery to protect against diabetes. The work is based on the "fragile beta cell" hypothesis, which postulates that some individuals are prone to diabetes because their beta cells are more prone to fail during stress situations. We previously demonstrated that the Glis3-Manf axis was central to dictacting how robust or fragile beta cells were, during stresses either immunological (type 1 diabetes) or metabolic (type 2 diabetes) in origin. Based on this data, we designed a gene delivery system, which essentially tricks beta cells into making more Manf and becomes robust in the face of stress. NOD mice, treated with this gene delivery of Manf, become resistant to diabetes. As the gene delivery system we use harnesses the endogenous insulin promoter (specific to beta cells, and upregulated during cellular stress), we can use low doses of the gene delivery system delivered intravenously, without altering the rest of the body. This gives the system a high potential for clinical translation. Read the full paper here, or check out our illustrated abstract below.

Position available for a cell biologist in the Liston lab

Due to COVID-19 we have extended the applications for this position for another month.

This is a great opportunity for a scientist to work on an exciting diabetes project in the Leuven lab. Pure cell biology, so we welcome applications from beyond immunology or endocrinology! We have both a research technician and post-doc position available, depending on the experience / background of the applicant. If you are interested, please apply!

Position available to work on diabetes

Great opportunity available for a scientist to work on an exciting diabetes project in the Leuven lab. Pure cell biology / endocrinology, so we welcome applications from beyond immunology! We have a research technician and post-doc position available, depending on the experience / background of the applicant. If you are interested, please apply!

Jobs, jobs, jobs!

Two post-doc positions now open in immunology, plus a technician position in the FACS Core, and very soon we will be opening up a new position in endocrinology!

Diabetes: the fragile beta cell model

In the current issue of Trends in Molecular Medicine, we put forward the evidence for and against the beta cell fragility model, where innate defects in beta cell survival drive both type 1 and type 2 diabetes.  

Read: Liston, Todd and Lagou (2017). "Beta cell fragility as a common underlying risk factor in type 1 and type 2 diabetes". Trends in Molecular Medicine. 

Journal club: Genetics breaks the relationship between obesity and diabetes

Samoans tend to be physically large people, with a very strong build in addition to being at high risk for obesity. More than 50% of Samoans are obese, one of the highest rates in the world. A recent paper in Nature Genetics mapped this susceptibility to obesity to a mutation in CREBRF (p.Arg475Gln), which is common in Samoans and very rare in the rest of the world. This gene is extremely potent, the strongest obesity-causing polymorphism yet found.

Samoans also have one of the highest rates of type 2 diabetes in the world, so it is very easy to point a finger and assume that CREBRF causes both obesity and diabetes. Intruigingly, this is wrong - CREBRF (p.Arg475Gln) drives obesity but actually protects against diabetes! 

Increasingly, the theoretical correlation between BMI and diabetes seems to be breaking down. China is having both an obesity and diabetes epidemic, with the transition to a Western diet, but in China there is essentially no correlation between BMI and diabetes. It is starting to look as if diet drives these two phenomenons independently, and diabetes is not simply a consequence of obesity.

Read the article: Minster, R.L. et al. 'A thrifty variant in CREBRF strongly influences body mass index in Samoans'. Nature Genetics 48, 1049–1054 (2016).

Supermuizen laten muizenissen verdwijnen

De Morgen - 14 Jul. 2016 - Pagina 17

Als ze diëten, leven ze langer. Als ze kaneel eten, leren ze sneller. En als ze genetisch gemanipuleerd zijn, genezen ze van doofheid. Dagelijks komen wetenschappers met berichten over wonderlijke muizenvondsten, met als doel de mens beter te maken. 'Supermuizen helpen zelfs tegen schuldgevoelens.'

`Blinde muizen kunnen weer zien!' Het is, inclusief uitroepteken, een muizenbericht dat agentschappen voor wetenschapsnieuws maandag aanboden. In vakblad Nature Neuroscience meldden onderzoekers dat ze voor het eerst beschadigde netvliesneuronen zodanig kunnen manipuleren dat de beschadiging ongedaan gemaakt wordt en er opnieuw optische zenuwvezels aangemaakt worden. De optische zenuw is de 'datakabel' van het oog. Hierlangs reist informatie die via het netvlies binnenkomt in de hersenen, die de informatie verwerken.

Maar door beschadigde netvliesneuronen kan dat helemaal fout lopen. Tot nu werd niet aangenomen dat die fout op zo'n diepliggend niveau ongedaan gemaakt kon worden. "Maar onze muizen tonen dat zoogdieren een grotere capaciteit hebben voor herstel van het centrale zenuwstelsel dan we dachten", zegt hoofdonderzoeker Andrew Huberman van de Stanford University School of Medicine.

Het opmerkelijke herstel bij de muisjes is het resultaat van intense visuele stimulatie in combinatie met gentherapie. Binnen de drie weken herstelden de muizen 500 keer sneller van de beschadiging dan gewoonlijk. Zoals altijd is de hamvraag of dat zal lukken bij mensen die om dezelfde reden (deels) blind zijn.

En zo gaat het altijd met muizennieuws. Ze lopen minder verouderingsschade en kanker op als ze drie genetische ouders hebben. Ze worden slimmer en leren sneller als je bepaalde genetische manipulaties doorvoert. Gemodificeerde muizen worden nooit dik en kunnen mannelijk zijn zonder Y-chromosoom. De veroudering van de huid kan worden omgekeerd. Ze kunnen herinneringen wissen...

Klinkt allemaal geweldig, maar wat die hocuspocus precies voor de mens kan betekenen, is vaak niet duidelijk en daardoor ontstaat, zeker op nieuwsredacties, een allergie aan nieuwtjes waarin muizen de superheld zijn.

Toch blijven ze maar komen en worden miljarden en miljarden euro's en vooral dollars gestopt in onderzoek waarbij genetisch gemanipuleerde varianten van de knaagdieren de show stelen door soms het onmogelijke te laten zien, zoals kanker en veroudering afblokken.

Dat komt omdat, tussen de massa pogingen en voorlopige resultaatjes, supermuizen af en toe 'prestaties neerzetten' of effecten laten zien die de mens wel degelijk vooruithelpen.

Superneus

Zo zijn er sinds kort muizen die dankzij genetische manipulatie een superneus kregen aangemeten en ingezet kunnen worden om explosieven en drugs te zoeken. In tegenstelling tot bijvoorbeeld honden en ratten die worden getraind om hetzelfde te kunnen, zijn de 'supersniffers' dankzij hun uitzonderlijke neus meteen gebruiksklaar om explosieven en drugs te ontdekken.

Het is de Belgische neurowetenschapper Charlotte D'Hulst die met haar team aan het Amerikaanse Hunter College in New York de genen van de muizen zodanig veranderde dat ze bepaalde geuren sterker kunnen ruiken. Hun supersniffers kunnen nu al twee chemische geuren gelijkend op jasmijn en pepermunt beter detecteren. Eerder modificeerden ze ook al de genen van muizen om de chemische stof DNT, een minder explosieve stof dan TNT, beter te kunnen herkennen.

Bedoeling is nu dat de snuffelhelden ook de explosieve stof TNT snel kunnen opsporen. Wanneer ze TNT ruiken, zouden de muizen door hun versterkte reukvermogen een beroerte of epilepsieaanval krijgen. Door een chip onder de huid in te planten, kunnen de wetenschappers die gedragsveranderingen waarnemen op een computer. Vervolgens kan een mens de bom of landmijn onschadelijk maken.

Ratten worden al langer ingezet om explosieven te vinden, met als voordeel dat ze niet veel geld kosten en ook niet verbonden zijn aan slechts één trainer, zoals bij honden.

Maar met de muizen van D'Hulst kan nog heel wat geld én tijd bespaard worden. De ratten die nu gebruikt worden, moeten immers altijd een trainingsperiode van ongeveer negen maanden doorlopen. De genetisch gemodificeerde muizen met een superneus kunnen die stap overslaan.

Bovendien hebben muizen nog meer voordelen. "Ratten zijn heel effectief", zegt D'Hulst. "Maar muizen, die dezelfde voordelen hebben als mijndetectors, zijn nog goedkoper om bij te houden én om te kweken." Ook is het bij hen relatief eenvoudiger om de cellen in de neus aan te passen. Daarom zoeken D'Hulst en co. eveneens naar een receptor in de neus van muizen die geactiveerd kan worden door drugs. Dan kan de supersniffer ook de drugshond vervangen om onder meer cocaïne op te sporen.

Andere zintuigen van muizen vele keren 'upgraden' of deels of volledig herstellen, zoals in het meest recente onderzoek van Huberman, biedt de wetenschap steeds meer inzicht in hoe dat ook bij de mens zou kunnen. En dat geldt voor een resem andere gezondheidsfactoren.

Alleen fastfood

Kennis over de rol van lichaamsbeweging, dieet en overgewicht, bot-en spierontwikkeling en genetische doping valt bijvoorbeeld te rapen bij genetisch gemanipuleerde muizen die de cartooneske namen 'Mighty Mouse' en 'Marathonmuis' kregen.

Die eerste heeft 70 procent meer spieren dan een natuurlijk model, de tweede kan zonder enige training tot twee keer langer lopen dan niet-gewijzigde soortgenoten. Door een specifiek gen te manipuleren, bootsten de onderzoekers met andere woorden het effect van lichaamstraining na. En als onverwachte surplus verhinderde die verandering in de genen ook dat de marathonmuis verdikt, zélfs als hij inactief is en alleen fastfood eet.

Af en toe duiken nog wel meer van die ultieme supermuizen op, die door soms maar één genverandering niet één maar een hele resem voordelen hebben, zoals topsportprestaties afleggen, langer leven, veel eten maar niet verdikken én een veel actiever seksleven.

Zo'n creatuur schiepen Amerikaanse onderzoekers die de werking van een enzym wilden bestuderen tot hun eigen verbazing. Hoewel het team meteen benadrukte dat een menselijke toepassing absoluut uit den boze is, zou het volgens hen kunnen dat met de vondst nieuwe medicijnen worden gemaakt die ook de mens 'superder' maken. Spaanse wetenschappers wisten dan weer 'supermuizen' te creëren die gegarandeerd kankervrij zijn en bijna de helft langer leven dan soortgenoten.

De onderzoekers wijzigden eerst de genen van de muizen om ze resistent te maken tegen kanker. Daarna verhoogden ze de hoeveelheid van het speciale enzym telomerase, dat de veroudering van cellen kan tegengaan. Daardoor werd hun verouderingsproces met 40 procent vertraagd omdat het enzym hun cellen herstelde zodat ze langer 'jong' bleven. Op vergevorderde leeftijd blijken de beestjes betere spieren, een gezonder huidweefsel en een betere stofwisseling te hebben.

Uiteindelijk wil de wetenschap natuurlijk geen supermensen maken, wél ziektes in de kiem smoren. Omdat kanker, zwaarlijvigheid en neurologische ouderdomsziektes zoals alzheimer tot de meest problematische sluipmoordenaars behoren waar de mens vandaag mee af te rekenen krijgt, zijn de vips onder de supermuizen de exemplaren die tonen hoe die aandoeningen schaakmat gezet kunnen worden.

Wat kanker betreft, zijn muizen, door hun gelijkenis met mensen, al meer dan een eeuw belangrijk in het onderzoek en dat is alleen maar toegenomen sinds genetische manipulatie mogelijk werd. "Het grote voordeel is dat je bij de diertjes de ontwikkeling van kanker vanaf de allereerste cel kunt volgen en er interactie is met andere cellen", zegt moleculair bioloog Jan Cools (VIB/ KU Leuven). "Dat is een echte surplus tegenover in-vitrocelsystemen."

De belangrijkste supermuizen in het kankeronderzoek zijn ongetwijfeld de modellen waarin is aangetoond hoe muizen kanker helemaal verslaan met hun immuunsysteem.

Cools: "Ondertussen is immuuntherapie ook bij mensen een groot succes, maar de methode moet nog verder ontwikkeld worden en dan blijven de genetisch gemanipuleerde muizen een erg goed studiemodel. Zo hebben we bijvoorbeeld ontdekt dat niet zomaar elke cel in een tumor kan veranderen. En we kunnen veel preciezer specifieke kankers in detail bestuderen, zowel als het gaat over hoe ze ontstaan en evolueren als over doelgerichte behandeling."

Ook in het onderzoek naar alzheimer zijn muizen waaraan gesleuteld werd doorslaggevend, vandaar de vele berichten over de knaagdiertjes die veel slimmer worden, een zwaar opgekrikt geheugen krijgen, herinneringen kunnen wissen of deels genezen van degeneratieve neurologische aandoeningen.

"Door een alzheimergen in te planten bij muizen is voor het eerst de genetische component van de ziekte bewezen, wat een enorme boost voor het onderzoek heeft betekend", zegt moleculair bioloog Bart De Strooper (VIB/KU Leuven). "Tegelijkertijd is zo, bijna per toeval, een belangrijk principe voor genezing ontdekt. Omdat muizen geen mensen zijn, krijgen ze de ziekte maar deels. Logischerwijs kun je dat effect versterken door de plakkers die alzheimer in de hersenen veroorzaken onder de huid te injecteren. Maar bij de diertjes die die injectie dan krijgen, neemt het aantal plakkers net sterk af, wat wijst op genezing."

Een tweede ontdekking, waar De Strooper zelf bij betrokken was, is dat een ander alzheimergen weghalen ervoor zorgt dat de plakkers niet meer worden aangemaakt.

Al even spectaculair zijn de doorbraken bij superintelligente muizen en muizen met een uitzonderlijk geheugen. Eén team heeft een valse herinnering bij muizen aangebracht, een ander slaagde erin 'sociale herinneringen', in dit geval een ontmoeting met een andere muis, te wissen. Ook daarbij komt genetische manipulatie kijken. Een ander voorbeeld zijn muizen waarbij één mutatie geassocieerd met autisme wordt weggehaald, waardoor ze geen nestjes meer maken. Volgens sommige onderzoekers ligt de weg dan ook open naar nieuwe behandelingen voor medische en psychiatrische aandoeningen zoals depressie, posttraumatische stress en ook alzheimer.

Achterhaalde ideeën

De Strooper bevestigt het belang daarvan en wijst erop dat de muizen de ideale onderzoeksobjecten zijn omdat je erop kunt testen wat je niet bij mensen, maar om ethische redenen ook niet bij hogere primaten kunt uitzoeken.

Zo mogelijk nog meer tot de verbeelding spreekt de muis die nooit dik wordt. Zo lopen er al verschillende exemplaren rond en ze hebben de kennis over obesitas fundamenteel bijgespijkerd. Professor Adrian Liston (VIB / KU Leuven) heeft zo'n eeuwig slanke muis.

"Wat en hoeveel ze ook eet, nooit neemt haar gewicht toe", zegt Liston. De muis heeft een mutatie van het leptinereceptorgen, waarbij zwaarlijvigheid die via de lever ontstaat, is weggenomen. Bij andere muizen is dat gebeurd in vetweefsel of in de hersenen. "Waar het op neerkomt, is dat we veel beter begrijpen hoe dat hormoon dat vetopslag regelt precies werkt", zegt Liston.

"Zo weten we bijvoorbeeld dat obesitas kan ontstaan door hoe het hormoon op het brein en niet rechtstreeks op het vet inwerkt. Dankzij de gemodificeerde muizen weten we vandaag dat vetopslag via verschillende wegen kan ontstaan, zowel door mutaties in de hersenen, organen zoals de lever of in het vet zelf."

En dat is volgens de expert een manier om achterhaalde ideeën bij leken en in de medische wereld af te voeren en mensen met overgewicht te verlossen van een schuldgevoel. Liston: "Overgewicht gaat niet enkel over te veel eten, te weinig bewegen en een gebrek aan discipline. Dat foute idee staat nog altijd overeind, ook in de medische wereld, en leidt zelfs tot depressie bij mensen die te veel wegen. Dankzij muizen weten we dat het verband met wat je eet maar gedeeltelijk is omdat er duidelijk een hele resem verschillende genetische factoren spelen die mee bepalen wat er met het voedsel dat je eet gebeurt. En dat het dus gedaan moet zijn met de patiënten de schuld te geven."

Niet naïef

Maar wat we zeker niet mogen doen, zo benadrukken De Strooper en Liston, is naïef aannemen dat wat bij muizen kan, zomaar toepasbaar is op mensen. De Strooper: "De gelijkenissen met mensen zijn groot, maar er zijn natuurlijk aanzienlijke verschillen. De genetisch gemanipuleerde muizen blijken erg belangrijk om ziektes en de werking van bijvoorbeeld de hersenen te begrijpen en nieuwe principes te ontdekken, maar daarmee heb je nog geen therapie voor mensen.

"En wanneer het bijvoorbeeld gaat over de doorbraken in het alzheimeronderzoek, zijn er al miljarden gepompt in medicijnen ontwikkelen op basis van de vondsten bij de muizen." Ook bij obesitasonderzoek is dat het geval. Net daarom ziet De Strooper nog een andere reden om het over 'supermuizen' te hebben: "Ze trekken superveel centen aan voor onderzoek dat concrete toepassingen moet opleveren en dat heeft nog niet superveel resultaat opgeleverd."

Fragility and Resilience in Diabetes

Two summers ago, Tony Cervati was tearful as he drove to the hospital to see his 6-year-old son Kyan, who had just been admitted and diagnosed with type 1 diabetes. “I knew damn well what to do,” said Cervati, a database administrator in Durham, North Carolina , who has led an active and healthy life as a type 1 diabetic himself.

Read more...